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1 Oncogénèse et progression tumorale

Abstract : Dendritic cells DC as professional antigen presenting cells, are key regulators of adaptive immune responses. Among them, plasmacytoid dendritic cells pDC are professional interferon producing cells critical for antiviral immunity but are also implicated in tolerance induction. In breast cancer, we previously reported that the pDC and regulatory T cells Treg infiltration in primary tumors represent independent prognostic factors associated with poor outcome. The current study was designed to understand this negative impact of tumor-associated pDC TApDC. For this purpose, we have developed a murine mammary tumor model that closely mimic the human pathology, including TApDC and Treg infiltration associated with immune escape. We showed that tumor-associated myeloid DC TAmDC and TApDC are immature and preserve their ability to internalize antigens in vivo. Most importantly, TApDC are specifically altered for cytokine production in response to Toll-Like Receptor TLR-9 ligands while preserving unaltered response to TLR7 ligands. TAmDC spontaneously mature and produce large amounts of IL-10, but are unable to secrete IL-12. Finally both subsets are inhibited in their ability to activate CD4+ T cells. Alternatively, we showed that normal pDC are able to uptake apoptotic bodies from virally infected tumor cells. These results suggest that pDC and mDC are differentially altered in the tumor microenvironment. They further provide critical insights for developing new therapeutic strategies using TLR7 ligands to target TApDC activation in breast cancer

Résumé : Les cellules dendritiques DC sont des cellules présentatrices d’antigènes qui jouent un rôle central dans l’immunité en initiant et en orientant les réponses T primaires. Parmi elles, les cellules dendritiques plasmacytoïdes pDC sont des cellules clé de la réponse anti-virale et sont également impliquées dans l’induction de tolérance. Dans le cancer du sein, la présence de pDC et de lymphocytes T régulateurs Treg dans les tumeurs sont des facteurs de mauvais pronostic. Nous avons développé un modèle murin de tumeur mammaire dans lequel l’échappement des tumeurs à l’immuno-surveillance semble associé à leur infiltration par des pDC et des Treg reproduisant ainsi la pathologie humaine. Les DC myéloïdes associées aux tumeurs TAmDC et les TApDC sont immatures et conservent leur capacité à internaliser des antigènes in vivo. De façon importante, les TApDC sont spécifiquement altérées pour leur capacité à produire des cytokines et chimiokines inflammatoires en réponse aux ligands du Toll Like Receptor TLR-9 mais conservent une réponse normale aux ligands du TLR7. En revanche, les TAmDC produisent spontanément de grandes quantités d’IL-10 mais ne sécrètent pas d’IL-12. Enfin, les deux sous populations sont bloquées pour leur capacité à induire l’activation des lymphocytes T CD4+. En parallèle, les pDC normales sont capables d’internaliser des corps apoptotiques de cellules tumorales à condition que celles-ci soient infectées par un virus. Ces résultats suggèrent que les pDC et les mDC sont différemment altérées dans l’environnement tumoral et fournissent de nouvelles pistes pour des stratégies d’immunothérapie dans le cancer du sein

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Keywords : Plasmacytoid dendritic cells Breast cancer Immunotherapy

Mots-clés : Cellules dendritiques plasmacytoïdes Cancer du sein Immunothérapie





Author: Isabelle Le Mercier -

Source: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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