en fr Ubiquitination and endocytic trafficking regulate the immune response in Drosophila Lubiquitination et le trafic endocytaire régulent la réponse immunitaire de la drosophile Report as inadecuate




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1 BGE - UMR S1038 - Laboratoire de Biologie à Grande Échelle

Abstract : The innate immune system relies on the recognition of -non-self- and on the activation of adapted responses, among which NF-κB signaling pathways play a crucial role. These pathways are tightly regulated, in order to prevent an excessive and sustained immune response, responsible for several pathologies, such as autoimmune and pro-inflammatory diseases. During my PhD thesis, I elucidated some Drosophila regulatory mechanisms of NF-κB pathways, Toll and IMD, which rely on protein ubiquitination and their subsequent degradation by the endocytic pathway or proteasome. Reversible ubiquitination of proteins is a post-translational modification, regulating their activity, their stability and the subcellular localization. In particular, ubiquitination of membrane receptors could trigger their internalization and their subsequent lysosomal degradation. In Drosophila, the PGRP-LC receptor specifically recognizes diaminopimelic acid containing peptidoglycan PGN and induces the IMD signaling pathway. I proved that PGRP-LC receptor is ubiquitinated, internalized and degraded by the endocytic pathway. In this process, I identified the major role of the USP8 deubiquitinating enzyme, which controls the degradation of ubiquitinated PGRP-LC. Besides, I showed that the IMD stimulation by PGN enhances the PGRP-LC internalization and its degradation, ensuring receptors elimination once the IMD pathway has been activated. Moreover, I took part to studies, aiming to understand the role of USP2, USP34 and USP36, previously selected by the team as negative regulators of the IMD and-or Toll pathways. In particular, my results showed that USP2 principally acts at the Imd level, allowing for the hydrolysis of its K48 poly-ubiquitin chains and its proteasomal degradation. Finally, I observed that USP2 also interacts with PGRP-LC and favors the hydrolysis of PGRP-LC associated K48 chains, whereas the degradation of K48 poly-ubiquitinated PGRP-LC is independent from the proteasome, but rather depends on the Hrs and Rab5 endocytic proteins and on the USP8 deubiquitinating enzyme.

Résumé : Le système immunitaire inné repose sur la détection de motifs microbiens et l-activation de réponses adaptées, parmi lesquelles les voies de signalisation dépendantes des facteurs NF-κB jouent un rôle primordial. Ces voies sont finement régulées afin d-éviter une réponse immunitaire excessive et soutenue dans le temps qui peut causer de nombreuses pathologies, comme les maladies auto-immunes et pro-inflammatoires. Au cours de ma thèse, j-ai élucidé certains mécanismes de régulation des voies de signalisation NF-κB, Toll et IMD, chez la drosophile, qui reposent sur l-ubiquitination de protéines et leur dégradation par la voie endocytaire ou le protéasome. L-ubiquitination réversible des protéines est une modification post-traductionnelle qui permet de réguler leur activité, leur stabilité et leur localisation subcellulaire. En particulier, l-ubiquitination des récepteurs membranaires peut servir de signal d-endocytose et de dégradation lysosomale. Chez la drosophile, le récepteur PGRP-LC reconnaît spécifiquement le peptidoglycane PGN bactérien de type acide diaminopimélique et induit la voie de signalisation IMD. J-ai montré que PGRP-LC est ubiquitiné, internalisé et dégradé par la voie endocytaire. Dans ce processus, j-ai identifié le rôle majeur de la déubiquitinase USP8 qui contrôle la dégradation de PGRP-LC ubiquitiné. J-ai aussi mis en évidence que la stimulation de la voie IMD par les PGN augmente l-internalisation et la dégradation de PGRP-LC, assurant l-élimination des récepteurs après que la voie IMD ait été activée. En outre, j-ai participé à des études visant à comprendre le rôle des déubiquitinases USP2, USP34 et USP36, préalablement sélectionnées par l-équipe comme des régulateurs négatifs des voies IMD et-ou Toll. Mes résultats ont notamment contribué à montrer que USP2 agit principalement au niveau de la protéine adaptatrice Imd, en permettant l-hydrolyse de ses chaînes d-ubiquitine K48 et sa dégradation par le protéasome. Finalement, j-ai observé que USP2 interagit également avec PGRP-LC et favorise l-hydrolyse des chaînes K48 associées à ce récepteur, bien que dans ce cas, la dégradation des formes poly-ubiquitinées K48 de PGRP-LC ne dépende pas du protéasome, mais des protéines de la voie endocytaire Hrs, Rab5 et de la déubiquitinase USP8.

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Keywords : IMD PGRP-LC Endocytosis Ubiquitin Specific Protease USP

Mots-clés : Endocytose Protéase d-ubiquitine USP NF-kB Drosophila melanogaster





Author: Perrine Viargues -

Source: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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