en fr Epigenetic regulation of intravascular triglyceride lipolysis Régulation épigénétique de la lipolyse intravasculaire des triglycérides Report as inadecuate




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1 CarMeN - Laboratoire de recherche en cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition

Abstract : The lipoprotein lipase LPL is a key enzyme which regulates plasma triglycerides TG intravascular lipolysis involving a complex regulation. The microRNAs miR are implicated in gene post-transcriptional regulation through their interaction with the 3’untranslated region 3’UTR. Their discovery provides new insights in the understanding of the LPL regulation and its regulator genes. We present two works regarding the implication of miRs in the regulation of the LPL and one of its activator APOA5. First, we identified a functional miR-485-5p binding site creation induced by the minor C allele of the c.*158C>T rs22667882 located in APOA5 3’UTR.We therefore provide an explanation of the mechanism potentially involved in this polymorphism association with both mild and severe hypertriglyceridemia in general population. In a second work, we identified a LPL haplotype harboring p.Ser474Ter rs328 polymorphism and seven single nucleotide polymorphisms SNPs located in the 3’UTR. This haplotype is significantly associated with lower plasma triglycerides TG concentration in general population. We demonstrated that the SNPs located in the 3’UTR induce several functional miRs binding-site suppressions that could lead to an increase of LPL expression. Finally, p.Ser474Ter association with triglyceridemia could be at least partially explained by its strong linkage disequilibrium with these functional 3’UTR SNPs. These works are amongst the first studies to bright to light the miRs implication in the regulation of LPL or its regulator genes in human. They provide a better knowledge of the mechanisms involved in intravascular lipolysis. Finally, they also explain the functional mechanisms of two polymorphisms, significantly associated with the plasma TG concentration

Résumé : La Lipoprotéine lipase LPL est une enzyme essentielle de la lipolyse intravasculaire dont la régulation est complexe. La découverte des miRs, régulateurs de l-expression posttranscriptionnelle des gènes via leurs interactions avec les régions 3- non traduite 3-UTR, apporte de nouvelles perspectives pour la compréhension de la régulation de la LPL et de ses gènes régulateurs. Nous présentons à travers deux études, l-implication des microARNs miRs dans la régulation de la LPL et d-un de ses gènes activateurs APOA5. Dans le premier travail, nous avons mis en évidence la création d-un site de liaison fonctionnel du miR-485-5p par expliquons ainsi le mécanisme potentiellement impliqué dans l-association de ce polymorphisme aux hypertriglycéridémies sévères et modérées en population générale. Dans un second travail, nous avons identifié un haplotype de la LPL, incluant la mutation p.Ser474Ter rs328 et sept single nucleotide polymorphisme SNPs de la région 3-UTR, significativement associés à une diminution des triglycérides TG plasmatiques en population générale. Nous avons ensuite démontré la fonctionnalité des sept SNPs de la région 3-UTR par la suppression de sites de liaison de plusieurs miRs. Ainsi ces résultats suggèrent que l-association du variant p.Ser474Ter rs328 à la triglycéridémie pourrait au moins partiellement être liée à son déséquilibre de liaison avec les sept SNPs fonctionnels de la région 3-UTR. Nos travaux sont parmi les premiers à mettre en évidence l-implication des miRs dans la régulation de la LPL et de ses gènes régulateurs chez l-homme. Ils permettent ainsi d-accroitre la connaissance des mécanismes impliqués dans la régulation de la lipolyse intravasculaire. Enfin, ils éclairent les mécanismes fonctionnels mis en jeu par deux polymorphismes significativement associés à la triglycéridémie

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Keywords : Polymorphisms LPL MicroRNA Intravascular lipolysis Triglyceride

Mots-clés : MicroARN Lipolyse intravasculaire Triglycérides Polymorphisme APOA5





Author: Cyrielle Pinkele -

Source: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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