Développement dune nouvelle méthode performante de classification des surfaces protéiques dinteraction. Optimisations et extensions du logiciel MED-SuMo.Report as inadecuate




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1 DSIMB Réunion - Dynamique des Structures et Interactions des Macromolécules Biologiques- Pôle de La Réunion DSIMB - Dynamique des Structures et Interactions des Macromolécules Biologiques, Université de la Réunion : UMR S665 2 MEDIT SA

Abstract : Resolved three-dimensional protein structures are a major source of information for understanding protein functional properties. The current explosive growth of publicly available protein structures is producing large volumes of data for computational modelling and drug design methods. A protein function is defined by its interactions with specific partners which are the basis of major biological processes. Comparison and detection of protein binding sites are key steps for annotating structures with functional predictions and are extremely valuable steps in a drug design process. MED-SuMo is a powerful technology to detect and characterise similar local regions on protein surfaces. Each amino acid residue-s potential chemical interactions are represented by specific Surface Chemical Features SCFs. The MED-SuMo heuristic is based on the representation of binding sites by a graph structure suitable for exploration by an efficient comparison algorithm. My PHD work was divided in three points. 1 Optimisations and extensions of MED-SuMo software which led to the underlining of its interest for structural functional annotation. 2 Implementation and development of a new automated functional binding site classification method: MED-SMA. Two applications on different datasets were made and for each, MED-SMA gathers in the same clusters binding sites known to bind the same kind of ligands. 3 At last, I participated to the implementation of a new fragment-based de novo ligand design protocol based on the combination of MED-SuMo technology with a hybridization procedure.

Résumé : L-étude d-une structure de protéine issue d-un gène de fonction inconnue est une manière d-appréhender les mécanismes biochimiques dans lesquels elle est impliquée. L-amélioration des méthodes de résolution des structures de macromolécules a contribué à l-augmentation quadratique du nombre de structures disponibles. La fonction d-une protéine se définit par ces interactions avec des partenaires spécifiques qui sont la base des mécanismes biologiques majeurs. La détection et la comparaison de surfaces d-interaction sont ainsi des étapes essentielles pour annoter fonctionnellement les protéines, et surtout dans le cadre de l-élaboration de nouveaux médicaments.Le logiciel SuMo et son produit dérivé à vocation industrielle MED-SuMo représentent une des premières approches utilisant la position relative des groupements chimiques fonctionnels élémentaires disponibles à la surface des protéines, pour comparer les surfaces d-interaction. Mon travail de thèse a été basé sur trois points: 1 Optimisation du logiciel MED-SuMo et mise en évidence de son intérêt pour l-annotation fonctionnelle de protéines hypothétiques aux travers de deux applications protéines TM1012 et YBL036C. 2 Développement et implémentation d-une nouvelle méthode de classification des surfaces d-interaction des protéines: MED-SMA. Deux applications ont été réalisées et pour chacune d-elle, MED-SMA rassemble dans les mêmes groupes des sites détectés pour fixer des types équivalents de molécules. 3 Participation au développement d-une nouvelle méthode de conception de molécules actives de novo combinant la détection MED-SuMo de similitudes locales des surfaces des protéines avec une approche fragmentale.

en fr

Keywords : binding site comparison chemical property of protein surfaces Surface Chemical Features binding site classification fragment-based approach for drug design

Mots-clés : comparaison de sites de liaisons propriété physico-chimique des surfaces d-interaction classification de sites de liaison MED-SuMo approche fragmentale conception de-novo de molécules candidates





Author: Olivia Doppelt-Azeroual -

Source: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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