en fr Homéostasis and differentiation of CD8 T lymphocytes in the absence of common gamma chain-dependent cytokines Homéostasie et différenciation des lymphocytes T CD8 naïfs et mémoires en absence de cytokines dépendantesReport as inadecuate




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1 Cytokines et Développement Lymphoïde

Abstract : Cytokines signalling through receptors sharing the γc chain, especially IL-7, are critical for the development and peripheral homeostasis of naïve T cells. Furthermore, IL-2 -7 -15 and -21 are pleiotropic factors that can play complimentary or overlapping roles in T cell homeostasis and immune responses to infection. However, identification of their precise function during an anti-viral immune response has been challenging. Indeed, γc deficiency affects not only the survival of naïve T cells but also the function of regulatory T cells, limiting the use of γc-deficient mice for assessing T cell immunity. Furthermore, the exact contribution of the γc-dependent cytokines in the differentiation of CD8 T cells remains disputed. Indeed, it is unclear at which step of the differentiation process these cytokines impact and what is their importance on the cellfate decision towards terminal differentiation versus memory generation. In order to assess the impact of γc deficiency on the biology of naïve CD8 T cells, we derived P14 TCR transgenic mice on the recombination-activating gene-2 deficient background with or without γc. In this setting, γc - naïve CD8 T cells fail to accumulate in peripheral lymphoid organs and the few remaining cells are characterized by small size, decreased expression of MHC class I proteins and enhanced apoptosis. By overexpressing human Bcl-2, an anti-apoptotic molecule, the number of peripheral naïve CD8 T cells that lack γc could be restored. Nevertheless, as described for naïve CD4 T cells, the presence of Bcl-2 could not correct the size and protein synthesis defect of γcdeficient CD8 T cells. We conclude that γc cytokines provide Bcl-2-dependent as well as Bcl-2-independent signals to maintain the phenotype and homeostasis of the peripheral naïve CD8 T cell pool. In order to dissect the entire CD8 T cell differentiation program in the absence of γc, we compared the response of CD8 T cells from γc +-+ or γc - P14 Bcl-2 mice after challenge with lymphocytic choriomeningitis virus. We demonstrated that although γcdependent signals are dispensable for the initial expansion and the acquisition of cytotoxic functions following antigenic stimulation, they condition the terminal proliferation and differentiation of CD8 effector T cells i.e.: KLRG1high CD127low shortlived effector T cells via the transcription factor, T-bet. Moreover, the γc-dependent signals that are critical for memory T cell formation are not rescued by Bcl-2 overexpression. Together, our results define the critical stages for γc cytokines in the programming of terminal effector CD8 T cells and in the Bcl-2-independent survival and homeostatic proliferation of memory CD8 T cells.

Résumé : Les cytokines de la famille γc sont essentielles au développement, à la différenciation thymique et à la survie périphérique des lymphocytes T naïfs. Transmettant leurs signaux par des récepteurs qui ont en commun la chaîne γc, les interleukines -2 -7 -15 et -21 sont des facteurs solubles pléiotropes. De par leur redondance lors d-une réponse immunitaire, le rôle individuel des cytokines γc dans l-homéostasie des lymphocytes T CD8 et dans la réponse anti-virale n-a été que partiellement élucidé. De plus, l-état actuel des connaissances ne permet pas de savoir avec précision à quel moment de la différenciation et selon quels mécanismes ces cytokines interviennent. Afin d-évaluer le rôle des cytokines γc dans l-homéostasie des lymphocytes T CD8 naïfs, nous avons comparé des cellules monoclonales CD8 issues de souris TCR transgéniques P14 γc-compétentes ou γc-déficientes. Nous avons montré que les cellules T CD8 naïves γc - ne s-accumulent pas dans les organes lymphoïdes secondaires et que les quelques cellules résiduelles se caractérisent par une petite taille, une diminution de l-expression du CMH de classe I et une augmentation de l-apoptose. Nous avons ensuite corrigé le défaut intrinsèque de survie des cellules T CD8 γc -naïves, en surexprimant la molécule humaine Bcl-2, un facteur anti-apoptotique. Cette approche nous a permis de restaurer le nombre de lymphocytes T CD8 naïfs en périphérie, malgré l-absence de chaîne γc. Par contre, tout comme ce qui avait été démontré pour les cellules T CD4, l-expression de Bcl-2 ne permet pas de corriger le défaut de taille et de synthèse protéique des cellules γc-déficientes. Nous concluons donc que les cytokines γc génèrent des signaux Bcl-2-dépendants et Bcl-2-indépendants pour maintenir le phénotype et l-homéostasie des lymphocytes T CD8 naïfs. Afin de définir l-implication précise des cytokines γc au cours de la différenciation des cellules T CD8, nous avons évalué la réponse des cellules T CD8 Bcl-2+ γc +-+ ou γc - après infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire. De façon tout à fait étonnante, nous avons démontré que de nombreuses étapes de la réponse anti-virale primaire se déroulent normalement en l-absence de chaîne γc. En effet, l-expansion clonale, les changements phénotypiques associés à une activation et l-acquisition de fonctions effectrices par les lymphocytes T CD8 γc-déficients sont préservés. Par contre, les signaux dépendants de la chaîne γc s-avèrent essentiels à la différenciation et la prolifération des effecteurs tardifs ainsi qu-à la génération et le maintien des lymphocytes T CD8 mémoires. Nous proposons donc que les cytokines γc-dépendantes ne sont pas indispensables à l-acquisition de fonctions cytotoxiques et à la réponse anti-virale, mais génèrent des signaux Bcl-2-indépendants essentiels à la survie et à la prolifération des cellules T CD8 mémoires.

Mots-clés : Chaîne commune gamma Homéostasie Différenciation Mémoire Cytokine Lymphocyte T





Author: Hélène Decaluwe -

Source: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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