Estudio de cationes lipofílicos deslocalizados derivados de ácidos poli hidroxi benzoicos como agentes citotóxicos en células de cáncer de mama humanasReport as inadecuate




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Profesor guía

Ferreira Parker, Jorge; - Jara Sandoval, José Antonio; - Araya Maturana, Ramiro; - Resumen

Estudios previos han demostrado que derivados del ácido gálico unidos a trifenilfosfonio mediante una cadena alifática de diez carbonos son efectivos agentes citotóxicos, desacoplando la cadena transportadora de electrones del complejo ATP sintasa mitocondrial en células de adenocarcinoma murinas. En el presente trabajo se demostró dicho efecto en células de cáncer de mama humano, así como también se determinó la relación estructura-actividad de derivados de este compuesto.Fueron analizados derivados mono- y di-hidroxilados del ácido benzoico en diferentes líneas celulares de cáncer de mama humanas, las cuales se diferencian en su perfil metabólico y en la expresión de receptores de crecimiento y hormonales.Se observó que dos de los nuevos derivados presentan un mayor efecto citotóxico que los previamente estudiados, los cuales son 2-OH TPP+C10 y Gent TPP+C10, debido a una mayor actividad desacoplante de la fosforilación oxidativa.En forma exhaustiva fueron estudiadas las líneas celulares, MCF7 caracterizada por la presencia de receptores hormonales y la línea MDA-MB-231, la cual posee un fenotipo triple negativo con características metastásica y un metabolismo altamente glicolítico. Se evidenció que los derivados presentan un tropismo mitocondrial, afectando las funciones de este organelo debido a que son capaces de desencadenar una disminución del potencial de transmembrana mitocondrial, lo que conlleva a una disminución de la razón NADPH-NADP+ y una caída del ATP total, parcialmente compensada por la actividad de AMP-kinasa y adenilato kinasa. Como consecuencia, se desencadena una muerte de tipo apoptótica. Además, se observó que los derivados son capaces de inhibir la migración celular en la línea metastásica.La selectividad de estos compuestos fue evaluada al comparar el efecto citotóxico con la línea mamaria epitelial MCF 10F, demostrando que los compuestos 2-OH TPP+C10 y Gent TPP+C10 presentan selectividad a las concentraciones utilizadas, ya que no inducen una muerte significativa a las 48 horas, ni una caída del ATP total en las condiciones analizadas.Como conclusión, todas las moléculas analizadas presentan actividad citotóxica similar en células de cáncer de mama humanas; además, la modificación realizada al grupo farmacóforo la aumenta Previous studies have shown that gallic acid derivatives bound to an aliphatic chain of ten carbons length to triphenylphosphonium are effective cytotoxic agents, inducing an uncoupler effect to the electron transport chain of the mitochondrial ATPsynthase complex in murine adenocarcinoma cells. The present work displays the effect of these derivatives in human breast cancer cells, as well as the study of the structure-activity relationship derived from these compounds.Mono- and di-hydroxyl derivatives of benzoic acid were analyzed in different human breast cancer cell lines, which differ in their metabolic profile, hormone receptors expression and growth.It was observed that two new derivatives exhibit greater cytotoxic effect than those previously studied, which are: 2-OH TPP+C10 and Gent TPP+C10, due to an increased activity of uncoupling oxidative phosphorylation process.Two cell lines were exhaustively studied, MCF7 characterized by the presence of hormone receptors and MDA-MB-231, which has a triple negative phenotype, metastatic features and a highly glycolytic metabolism. It was demonstrated that the derivatives possess a mitochondrial tropism, affecting the functions of this organelle because they are capable of triggering a decrease in mitochondrial transmembrane potential, leading to a decrease in NADPH-NADP+ ratio and drop of total ATP, partially offset by the activity of AMP-kinase and adenylate kinase. As a result, the intrinsic apoptotic death via is triggered. It was further noted that the derivatives are capable of inhibiting cell migration in metastatic cell line.The selectivity of these compounds was evaluated by comparing the cytotoxic effect with MCF 10F mammary epithelial cell line, showing that compounds 2-OH TPP+C10 and Gent TPP+C10 revealed selectivity at the concentrations used, as they did not induce significant death at 48 hours of treatment, or a drop of the total ATP in the conditions analyzed.In conclusion, all tested molecules shown similar cytotoxic activity on breast human cancer cell lines where, the modification in the pharmacophore moiety increased this activity Nota general

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico



Author: Fuentes Retamal, Sebastián Andrés; -

Source: http://repositorio.uchile.cl/



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