en fr Modelisation of Genetic Risk in Human Diseases : Family Data and Mixed Model Modélisation de la composante génétique des maladies humaines : Données familiales et Modèles Mixtes Report as inadecuate




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1 SMSP - Santé mentale et santé publique

Abstract : Linear mixed models have been formalized 60 years ago. These models allow to estimate fixed effects, as in the linear models, and random effects. First used in animal genetics, this type of modelling have been widely used in human genetics since a few years. Mixed models can be used in many genetic analysis; linkage and association studies, heritability estimations and Parent-of Origin effects studies for population or familial data.My thesis’ aim is to investigate mixed models based methods, for genetic data in population and, for familial genetic data.In the first part of my thesis, we investigated the mixed model statistical theory and their multiple uses in human genetics. We also adapted methods for our own work. An R package have been created which permits to analyze genetic data in R environment with mixed models.In a second part, we applied mixed models on Three-Cities data, a French longitudinal study, to estimate heritability of several traits. For this analysis, we have access to tag-SNPs typically used in genome-wide association studies, birthplaces and several anthropometric traits. The aim of our study is to analyze presence of population stratification and evaluate methods to correct it. In the one hand, we analyzed birthplace geographic coordinates and showed that the correction for population stratification by classical method is not sufficient in this case. In the other hand, we analyzed anthropometric traits, in particular the height for which we estimated heritability to 39% in Three-Cities study population.In the last part, we focused on family data. In a first work, we exploited familial information in causal variant research. In a second work, we explored mixed models uses for familial data, in particular association study, on Multiple Sclerosis data. We showed that mixed model methods can not be used without taking account the ascertainment scheme: in our data, all families have at least two affected sibs. To understand and correct this phenomenon, more investigations are needed.

Résumé : Le modèle linéaire mixte a été formalisé il y a plus de 60 ans. Celui-ci permet d-estimer un modèle avec des effets fixes équivalents à ceux du modèle linéaire classique et des effets aléatoires. Ce type de modélisation, d-abord utilisé en génétique animale, est depuis quelques années largement utilisé en génétique humaine. Les utilisations de ce modèle sont nombreuses. En effet, il peut être utilisé en étude de liaison, d-association, pour l-estimation de l-héritabilité ou encore dans la recherche d-empreinte parentale et peut s-adapter à des données familiales ou en population.Le but de mon doctorat est d-exploiter différentes méthodes basées sur les modèles mixtes d-abord sur des données génétiques en population puis sur des données génétiques familiales.Dans un premier temps, nous explorons dans ce manuscrit la théorie des modèles linéaires mixtes et leur utilisation en génétique. Nous adaptons aussi certaines méthodes pour les appliquer à notre recherche. Ce travail a donné lieu au développement informatique d-un package R permettant d-utiliser ces modèles dans le cadre des études génétiques.Dans un deuxième temps, nous utilisons les modèles linéaires mixtes pour l-estimation de l-héritabilité dans une étude en population française, l-étude Trois-Cités. Nous disposons dans cette étude des génotypes des tag-SNPs habituellement utilisés dans les études d-association ainsi que des lieux de naissance et de plusieurs traits anthropométriques quantitatifs tels que la taille. L-objectif est alors d-étudier la présence et la prise en compte dans l-analyse de stratification de population dans cette étude. Dans ce manuscrit, nous analysons les coordonnées géographiques des lieux de naissance. Nos résultats mettent en évidence la difficulté pour corriger correctement la stratification de population avec les méthodes classiques dans certains cas. Nous analysons ensuite les traits anthropométriques en particulier la taille dont nous estimons l-héritabilité à 39% dans la population de l-étude Trois-Cités.Dans la dernière partie de ce manuscrit, nous nous concentrons sur les données familiales. Nous montrons le gain d’information que peut apporter ce type de données dans la recherche des variants causaux. Puis, nous explorons l-utilisation des modèles mixtes sur des données familiales en appliquant certaines des méthodes associées dans la recherche de signaux d-association pour la Sclérose en Plaques, une maladie auto-immune, en utilisant un échantillon d’une centaine de familles nucléaires avec au moins deux germains atteints. Nous avons alors mis en évidence l’inadéquation des méthodes classiques basées sur les modèles mixtes à ce type de données. Afin de mieux comprendre ce biais de sélection et de le corriger, plus d’investigations sont nécessaires.

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Keywords : Genetic Statistics Mixed models Familial Data Population Data Heritability

Mots-clés : Génétique Statistique Modèles mixtes Données familiales Données en population Héritabilité





Author: Claire Dandine-Roulland -

Source: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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