en fr Research and evaluation of novel analgesics : optimization of molecules activating TREK-1 potassium channel Vers de nouveaux antalgiques : optimisation de molécules activatrices des canaux potassiques TREK-1 Report as inadecuate




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1 ICCF - Institut de Chimie de Clermont-Ferrand 2 Institut de Chimie de Clermont-Ferrand Aubière, Puy-de-Dôme

Abstract : Morphine remains the analgesic of reference for the treatment of pain nociception, but it is also responsible for serious adverse effects. Research studies have shown that animals deprived of potassium channels TREK-1 TWIK-related K+ channels were over-sensitive to pain. More recently, it has been demonstrated that the TREK-1 potassium channel is a crucial contributor of morphine-induced analgesia in mice, while it is not involved in morphine-induced constipation, respiratory depression and dependence. These results suggest that the TREK-1 channels constitute targets of interest for the design of novel analgesics without opioid-like adverse effects. Previous studies within our consortium led to the identification of four lead structures as TREK-1 activators exhibiting analgesic activity in vivo.Since the 3D structure of TREK-1 was not available at the time, we decided to perform hit optimization by conventional structure-activity relationship SAR studies. Thirty six analogs were synthesized via Knoevenagel condensation and evaluated for their analgesic effect writhing test, hot plate assay and their ability to activate TREK-1 channel electrophysiology. It turned out that the possibility to form hydrogen bonding interaction aryl moiety and the volume of substituents of the amide or ester has a crucial influence on activity. Promising results emerged from this SAR study: 5 molecules display a very good analgesic activity > 50% inhibition of pain, hot plate assay as well as a good activation of TREK-1 channels R ≥ 2 at 10μM or R ≥ 4 above 20μM.

Résumé : La morphine demeure l-antalgique de référence pour le traitement de la douleur nociception, mais elle est également responsable d‘effets secondaires importants. Des études ont montré que les animaux privés de canaux potassiques TREK-1 TWIK-related K+channels étaient plus sensibles à la douleur. Plus récemment, il a été démontré que le canal potassique TREK-1 joue un rôle crucial dans l-analgésie induite par la morphine chez les souris, alors qu-il n-est pas impliqué dans les effets secondaires constipation, dépression respiratoire et dépendance. Ces résultats suggèrent que les canaux TREK-1 constituent des cibles d‘intérêt pour la conception de nouveaux antalgiques sans effets indésirables liés aux opioïdes. Des études antérieures au sein de notre laboratoire ont permis l-identification de quatre structures chefs de file, activatrices des canaux TREK-1, présentant une activité antalgique in vivo. La structure 3D du canal TREK-1 n‘étant pas élucidée au moment de nos travaux, nous avons décidé d-effectuer une optimisation basée sur une étude de relation structure-activité RSA. Trente-six analogues ont été synthétisés par condensation de Knoevenagel et évalués pour leur effet antalgique test de l‘acide acétique, test de la plaque chaude et leur capacité à activer le canal TREK-1 électrophysiologie. La capacité des substituants du noyau aromatique à établir des interactions de type liaison hydrogène ainsi que le volume de ces substituants ont une influence déterminante sur l-activité. Des résultats prometteurs ont émergé de cette étude RSA: 5 molécules présentent une très bonne activité antalgique > 50% d-inhibition de la douleur, test de la plaque chaude ainsi que d-une bonne activation de TREK-1 canaux R ≥ 2 à 10 μM ou R ≥ 4 au-dessus de 20 μM.

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Keywords : Electrophysiology TREK-1 - mice Hot plate assay Writhing test Microsomal studies SAR Knoevenagel reaction Potassium channel TREK-1 Analgesics Pain

Mots-clés : Électrophysiologie Souris TREK-1 - Test de la plaque chaude Douleur Antalgiques Canaux potassiques TREK-1 CDC Réaction de Knoevenagel RSA Étude de stabilité microsomale Test de l‘acide acétique





Author: Delphine Vivier -

Source: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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